ژنوتیپ

DD

1

-

-

ID

06/1

50/1-75/0

744/0

II

77/0

39/1-43/0

383/0

ID+II

01/1

41/1-72/0

966/0

فصل پنجم
بحث
انجام واکنش های متابولیکی در سلول علاوه بر تولید محصولات اصلی، گونه های فعال اکسیژن^[48] مثل رادیکال های هیدروکسیل و سوپراکسید را به عنوان محصولات همراه^[49] تولید
می کند.ROS ایجاد شده درون سلول باید به وسیله آنزیم های آنتی اکسیدانی (سوپراکسیددسموتاز^[50]، گلوتاتیون پراکسیداز^[51] و کاتالاز^[52]) یا آنتی اکسیدان های غیرآنزیمی (اسید یوریک ^[53]و بیلی روبین^[54]) از سلول حذف شوند در غیر این صورت باعث ایجاد آسیب های جدی در اسیدنوکلئیک، پروتئین و لیپید می شوند Fendri et al., 2005),Mahadik et al., 2006). یکی از انواع آسیب های ایجاد شده توسطROS ، شکست های تک رشته ای در مولکولDNA می باشد که در صورت عدم ترمیم به شکست های دو رشته ای تبدیل شده و منجر به ناپایداری ژنومی و مرگ سلولی می شود (Carrano et al., 1986).
عدم ترمیم آسیب های اکسیداتیو و تجمع آن در سلول های نورونی باعث بروز بیماری های دیجنریتیو (تحلیل نورونی)، از طریق تغییر برنامه رونویسی یا القای مرگ سلولی^[55] می شود (Rolig and Mckinnon., 2000). میزان بالای ROS در مغز (به دلیل بالا بودن میزان متابولیسم هوازی و دفای آنتی اکسیدانی نسبتاً ضعیف در این اندام) و همچنین عدم وقوع ترمیم موثر در نورون های آسیب دیده (به دلیل تمایز یافته و غیرقابل تقسیم بودن این سلول ها) باعث می شوند مغز نسبت به سایر بافت ها در برابر آسیب های اکسیداتیو حساس تر باشد .(Mahadik et al., 2001) در واقع فاکتورهای ژنتیکی (مانند دفاع ضعیف آنزیم های آنتی اکسیدانی) و فاکتورهای غیرژنتیکی (مانند عفونت های دوره جنینی و طفولیت، سوء تغذیه مادر، سوء مصرف الکل، سیگار و داروهای مخدر، جنسیت، فصل تولد) باعث تولید ROS بیشتر و در نتیجه وقوع بیشتر آسیب های سلولی اکسیداتیو در افراد اسکیزوفرنی
می شوند.(Mahadik et al., 2006) بالا بودن میزان آسیب های اکسیداتیو در افراد اسکیزوفرنی باعث وقوع بیشتر شکست های تک رشته ای در DNA این افراد می شوند که در صورت عدم ترمیم به شکست های دورشته ای تبدیل می شوند.
ژن XRCC4 نقش مهمی در مسیر ترمیمی NHEJ دارد و بیان این ژن در مغز بالا می باشد. مسیر NHEJ، مسیر اصلی در ترمیم شکست های دو رشته ای می باشد. با توجه به نظریه ای که اسکیزوفرنی را یک بیماری همراه با تحلیل نورونی می داند می توان نقص درژن XRCC4 را با این بیماری مرتبط دانست .(Van der Schyf et al., 2006)
انتظار می رود افراد با ژنوتیپ D/D نسبت به افراد با ژنوتیپ I/I در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به اسکیزوفرنیا باشند. با این احتمال که شکست های حاصل از ژئوتوکسیک های خارجی یا داخلی موجود در DNA افراد با ژنوتیپ D/D به طور موثر ترمیم نشده و منجر به افزایش آپوپتوز، در سیستم عصبی این افراد و در نتیجه افزایش خطر ابتلا به بیماری اسکیزوفرنیا می شود. بدین منظور مطالعه مورد-شاهدی حاضر، انجام شد. این مطالعه اولین مطالعه ای است که به بررسی ارتباط بین پلی مورفیسم I/D ژن XRCC4 و بیماری اسکیزوفرنیا پرداخته است. بر اساس مطالعه حاضر ارتباط معنادار بین ژنوتیپ D/D و بیماری اسکیزوفرنی مشاهده نشد. مطالعاتی که تاکنون به بررسی این چند شکلی پرداخته اند

تفاوت های آشکاری را نشان می دهند. نتایج حاصل از مطالعه این چند شکلی در کشور ما بسیار شبیه به نتایج مشاهده شده در کشور تایوان است که به بررسی ارتباط بین این چند شکلی و سرطان های پروستات، معده و مثانه پرداخته است. همچنین نتایج حاصل از مطالعه ما تفاوت آشکاری با نتایج حاصل از کشورهای تایوان و شمال هند دارد که به ترتیب آلل D را ریسک فاکتوری برای بیماری های لوکمیا و سرطان پروستات می دانند
(Wu et al., 2010, Chang et al., 2009, Hsieh et al., 2008, Mandal et al., 2011). این امرممکن است دلایل متعددی داشته باشد از جمله این که اختلال اسکیزوفرنی منشا چند عاملی دارد، بنابراین نقش فاکتورهای محیطی نباید فراموش شود. هم چنین بیش از 150 ژن در مسیرهای مختلف ترمیمی شرکت دارند که با یکدیگر همپوشانی قابل ملاحظه ای دارند. بنابراین نقص در یک سیستم ترمیمی ممکن است به وسیله سایر مکانیسم ها، جبران شود. همچنین، در مسیر آپوپتوز که کانون بحث ما بوده است، ژن های مختلفی درگیر هستند که می توانند با عملکرد یکدیگر تداخل داشته باشند (Lindahl et al., 1995). در نهایت سبب شناسی یک بیماری چند عاملی به وسیله تغییر پذیری آللی یک لوکوس منفرد نمی تواند توضیح داده شود. بنابراین با بررسی ژن ها و فاکتورهای موثر دیگر شاید بتوان رابطه بدست آمده را توجیه کرد .(Kiyohara et al., 2006) آنزیم ACE در کنار اعمالش بر روی قلب و رگ های خونی، سیستم آندوکرین و سیستم سمپاتیک، باعث تبدیل Ang I به Ang IIدر سیستم رنین- آنژیوتنسین می شود (Crescenti et al., 2009). آنژیوتنسین سنتز شده دارای اثرات مهمی در مغز می باشد. از جمله تحریک آزادسازی دوپامین تازه سنتز شده از منطقه Striatum در مغز که منجر به افزایش سطح دوپامین در جسم مخطط می شود. علاوه بر این Ang II باعث آزادسازی نورآدرنالین از چندین منطقه در مغز می شود
.(Levinson et al., 2003)
در واقع مطالعات رفتاری در موش بر اساس مهار پاسخ تشنگی ایجاد شده توسط Ang IIبه وسیله آنتاگونیست های دوپامین، بر هم کنش بین آنژیوتنسین مغز و دوپامین را پیشنهاد کرد. در ذیل به تعدادی از فاکتورها که باعث می شوند ACE یک ژن کاندید برای بیماری های روانی باشد اشاره می شود:
1-Ang II یک نوروترانسمیتر است که بر روی دوپامین موجود در منطقه مزوکورتیکولیمبیک مغز اثر دارد و هم چنین باعث آزادسازی دوپامین از منطقه Striatum مغز می شود.